一種新的肽可能具有治療阿爾茨海默氏癥的潛力_全球視訊
2023-04-14 20:03:15 來源：互聯(lián)網
麻省理工學院的神經科學家已經找到了一種逆轉阿爾茨海默病神經和其他癥狀的方法，通過干擾阿爾茨海默病患者大腦中通常過度活躍的酶。
當研究人員用一種阻斷一種叫做CDK5的酶的過度活躍版本的肽治療小鼠時，他們發(fā)現(xiàn)大腦中的神經和DNA損傷顯著減少。這些小鼠還表現(xiàn)出執(zhí)行任務的能力有所提高，例如學習在水迷宮中導航。
“我們發(fā)現(xiàn)這種肽的效果非常顯著，”麻省理工學院Picower學習與記憶研究所所長，該研究的資深作者Li-Huei Tsai說。“我們在減少神經和神經炎癥反應方面看到了奇妙的效果，甚至挽救了行為缺陷。
【資料圖】
通過進一步的測試，研究人員希望這種肽最終可以用于治療患有阿爾茨海默病和其他CDK5過度激活的癡呆形式的患者。該肽不會干擾CDK1，CDK5是一種在結構上與CDK<>相似的必需酶，并且在大小上與臨床應用中使用的其他肽藥物相似。
Picower研究所研究科學家Ping-Chieh Pao是該論文的主要作者，該論文本周發(fā)表在《美國國家科學院院刊》上。
針對 CDK5
Tsai從職業(yè)生涯早期就開始研究CDK5在阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病中的作用。作為一名博士后，她鑒定并克隆了CDK5基因，該基因編碼一種稱為細胞周期蛋白依賴性激酶的酶。大多數(shù)其他細胞周期蛋白依賴性激酶參與控制細胞分裂，但CDK5不參與。相反，它在中樞神經系統(tǒng)的發(fā)展中起著重要作用，也有助于調節(jié)突觸功能。
CDK5被一種與之相互作用的較小蛋白質激活，稱為P35。當P35與CDK5結合時，酶的結構發(fā)生變化，使其能夠磷酸化 - 添加磷酸鹽分子 - 其靶標。然而，在阿爾茨海默氏癥和其他神經退行性疾病中，P35被切割成一種稱為P25的較小蛋白質，該蛋白質也可以與CDK5結合，但半衰期比P35長。
當與P25結合時，CDK5在細胞中變得更加活躍。P25還允許CDK5磷酸化其通常靶標以外的分子，包括Tau蛋白。過度磷酸化的Tau蛋白形成神經原纖維纏結，這是阿爾茨海默病的特征之一。
在以前的工作中，Tsai的實驗室已經表明，為表達P25而設計的轉基因小鼠會出現(xiàn)嚴重的神經。在人類中，P25與多種疾病有關，不僅包括阿爾茨海默氏癥，還包括帕金森病和額顳葉癡呆。
制藥公司曾試圖用小分子藥物靶向P25，但這些藥物往往會引起副作用，因為它們也會干擾其他細胞周期蛋白依賴性激酶，因此它們都沒有在患者中進行測試。
麻省理工學院的研究小組決定采取不同的方法來靶向P25，使用肽而不是小分子。他們設計的肽的序列與稱為T環(huán)的CDK5片段的序列相同，T環(huán)是CDK5與P25結合的關鍵結構。整個肽只有12個氨基酸長 - 比大多數(shù)現(xiàn)有的肽藥物略長，后者長10到<>個氨基酸。
“從肽藥物的角度來看，通常越小越好，”蔡說。“我們的肽幾乎在理想的分子大小之內。
戲劇性效果
在實驗室培養(yǎng)皿中生長的神經元的測試中，研究人員發(fā)現(xiàn)用肽處理導致CDK5活性適度降低。這些測試還表明，該肽不會抑制正常的CDK5-P35復合物，也不會影響其他細胞周期蛋白依賴性激酶。
當研究人員在具有過度活躍CDK5的阿爾茨海默病小鼠模型中測試肽時，他們看到了無數(shù)有益的影響，包括減少DNA損傷，神經炎癥和神經元丟失。這些影響在小鼠研究中比在培養(yǎng)細胞的測試中更明顯。
肽治療還對阿爾茨海默氏癥的不同小鼠模型產生了顯著的改善，該模型具有導致神經原纖維纏結的Tau蛋白突變形式。治療后，這些小鼠表現(xiàn)出Tau病理和神經元損失的減少。除了大腦中的這些影響外，研究人員還觀察到行為改善。用肽處理的小鼠在需要學習導航依賴于空間記憶的水迷宮的任務中表現(xiàn)比用對照肽(用于抑制CDK5-P25的肽的加擾版本)處理的小鼠要好得多。
在這些小鼠研究中，研究人員注射了肽，發(fā)現(xiàn)它能夠穿過血腦屏障并到達海馬體和大腦其他部位的神經元。
研究人員還分析了用肽治療后小鼠神經元中發(fā)生的基因表達變化。他們觀察到的變化之一是大約20個基因的表達增加，這些基因通常由稱為MEF2的基因調節(jié)因子家族激活。Tsai的實驗室此前已經表明，這些基因的MEF2激活可以賦予Tau纏結患者大腦對認知障礙的恢復力，她假設肽治療可能具有類似的效果。
“進一步開發(fā)這種肽抑制劑走向主要治療候選物，如果證明對靶標具有選擇性并且相對沒有臨床副作用，最終可能會導致神經退行性疾病的新療法，從阿爾茨海默病到額顳葉癡呆到帕金森病，”斯克里普斯研究公司神經科學教授Stuart Lipton說，他沒有參與這項研究。
Tsai現(xiàn)在計劃對涉及P25相關神經的其他疾病小鼠模型進行進一步研究，例如額顳葉癡呆，HIV誘導的癡呆和糖尿病相關的認知障礙。
“很難確切地說哪種疾病最有益，所以我認為需要做更多的工作，”她說。
